Actelions neuartiges Antibiotikum Cadazolid geht in Phase III der klinischen Entwicklung bei Patienten, die an Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe leiden

ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ - 21. Dezember 2012 - Actelion (SIX: ATLN) gab heute bekannt, dass das Unternehmen beschlossen hat, die klinische Phase-III-Entwicklung von Cadazolid bei Patienten mit Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe (CDAD) weiter voranzutreiben.

Die Entscheidung beruht auf den Ergebnissen einer therapeutischen explorativen Dosisfindungsstudie der Phase II, in der 84 Patienten auf die Behandlungsgruppen randomisiert wurden. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von drei Dosierungen von Cadazolid (zweimal täglich oral verabreicht) gegenüber Vancomycin als Referenzsubstanz (125 mg oral verabreicht, vier mal täglich) über einen Zeitraum von zehn Tagen. Die Studie mit ihrer begrenzten Stichprobe war nicht darauf ausgelegt, Cadazolid und Vancomycin statistisch zu vergleichen.

Die Ergebnisse dieser Phase-II-Studie weisen darauf hin, dass die Wirkung aller Dosierungen von Cadazolid bei zentralen Endpunkten wie der CDAD-Heilungsrate und der nachhaltigen Heilungsrate zahlenmässig ähnlich oder besser als für Vancomycin ausfällt. Die Heilungsrate war definiert als Abklingen der Durchfallerkrankung ohne weiteren Behandlungsbedarf für CDAD bei der Analyse nach 24 bis 72 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis im Rahmen der Behandlung während die nachhaltige Heilungsrate als Verschwinden der Diarrhoe ohne Rückfall über einen Zeitraum von bis zu vier Wochen nach Beendigung der Behandlung festgelegt war.

Die Rezidivraten lagen zahlenmässig bei allen Dosierungen von Cadazolid niedriger als für Vancomycin. Die Rezidivrate war definiert als erneutes Auftreten von Diarrhoe und einen positiven Test auf Clostridium-difficile-Toxine.

Dr. Guy Braunstein, Leiter der klinischen Entwicklung, kommentierte: "Dies ist das erste Mal, dass Cadazolid bei der Behandlung von Patienten eingesetzt wurde, und es ergaben sich sehr ermutigende klinische Daten mit dieser neuen Antibiotika-Klasse. Die Ergebnisse liefern eindeutige Informationen, die für weitere Untersuchungen innerhalb eines Phase-III-Programms sprechen. Die Ergebnisse der mikrobiologischen und pharmakokinetischen Analysen werden bald vorliegen und es uns gestatten, Cadazolid genauer zu charakterisieren."

Cadazolid erwies sich als sicher und wurde gut vertragen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt zeigten sich keine sicherheitsrelevanten Hinweise.

Sobald die vollständige Analyse der Daten dieser explorativen Studie mit Cadazolid zur Dosisfindung abgeschlossen ist, wird Actelion die Einzelheiten eines Phase-III-Programms mit den Gesundheitsbehörden besprechen. Actelion wird die Ergebnisse dieser Studie in wissenschaftlichen Vorträgen und Publikationen präsentieren.

Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, kommentierte: "In diesem Jahr haben wir bei Actelion in der erfolgreichen Umsetzung unserer Strategie bedeutende Fortschritte erzielen können. Die herausragenden Ergebnisse von Macitentan (Opsumit®) werden es uns gestatten, unser Geschäft in der pulmonalen arteriellen Hypertonie zu erhalten und auszuweiten. Nun, da uns die Ergebnisse sowohl für Ponesimod bei Psoriasis als auch für Cadazolid bei CDAD vorliegen, haben wir den Grundstein für unser mittelfristiges Ziel gelegt, ein zweites Spezialitätengeschäft aufzubauen."

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Anmerkungen für Herausgeber

Über Cadazolid bei Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe

Cadazolid wurde in einer multizentrischen randomisierten Doppelblindstudie als therapeutisch explorative Studie zur Dosisfindung mit Referenzsubstanz in Parallelgruppen untersucht. In der Studie wurde die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von drei unterschiedlichen, über zehn Tage hinweg zweimal täglich oral verabreichten Dosierungen von Cadazolid (250 mg, 500 mg oder 1.000 mg bid) bei Patienten mit Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe (CDAD) untersucht. Als Referenzsubstanz wurde oral verabreichtes Vancomycin (125 mg qid über einen Zeitraum von zehn Tagen) verwendet, die gängige Standardbehandlung bei CDAD. Die 84 Patienten umfassende Studie wurde im Dezember 2012 abgeschlossen.

Über die in dieser Studie verwendete Methode zur Messung der Wirksamkeit

Bei CDAD ist, wie bei den meisten akuten Infektionskrankheiten, der wichtigste klinische Parameter zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Behandlung in einer Phase-II-Studie die klinische Reaktion am Ende der Behandlung (in diesem Falle in erster Linie das Abklingen der Durchfallerkrankung). Diese wurde bei der Visite zur Überprüfung der Heilung untersucht (24 bis 72 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis im Rahmen der Behandlung während der Studie). In aktuellen als auch abgeschlossenen klinischen Studien bei CDAD wurde durchgängig die klinische Genesungsrate als primärer Endpunkt gewählt.

Bei CDAD ist ein weiterer wichtiger Parameter das erneute Auftreten der Erkrankung. Das Wiederauftreten einer Diarrhoe innerhalb von vier Wochen nach Beendigung der Behandlung wurde als wichtigster sekundärer Endpunkt bestimmt.

Über Cadazolid

Cadazolid, ein Chinolon-Oxazolidinon ist ein neues chimäres Antibiotikum, das strukturelle Elemente der Antibiotika-Klasse der Oxazolidinone sowie der Chinolone aufweist. Es hat eine stark inhibierende Wirkung auf die Proteinsynthese von Clostridium difficile (C. diff) und führt zur massiven Unterdrückung der Bildung von Toxinen und Sporen. In präklinischen Studien erwies sich Cadazolid in vitro als wirkungsvoll gegen C. diff-Isolate und in einem menschlichen Darmmodell bei Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe (CDAD), während es nur in sehr geringem Ausmass Auswirkungen auf Bakterien der normalen Darm-Mikroflora aufwies. Darüber hinaus zeigte Cadazolid eine geringe Neigung zur Resistenzbildung.

Die Aufnahme von Cadazolid ist vernachlässigbar was zu hohen Konzentrationen im Lumen des Darms und einer geringen systemischen Belastung selbst bei schweren Fällen von CDAD führt, bei denen die Darmwand schwer geschädigt und die Durchlässigkeit für Medikamente möglicherweise erhöht werden kann. Die in Präklinik und Klinik beobachteten Pharmakologie- und Sicherheitsprofile von Cadazolid sprechen für die weitere klinische Entwicklung bei CDAD.

Über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe

Clostridium difficile (C. diff.) ist ein grampositives, anaerobes, sporenbildendes Bakterium, das als die häufigste Ursache für nosokomiale Durchfallerkrankungen gilt. Durch Clostridium difficile verursachte Diarrhoe (CDAD oder CDI für C. diff.-Infektion) ist das Ergebnis einer übermässigen Vermehrung von toxinbildenden Bakterienstämmen von C. diff. im Kolon und kann sich vor allem während oder nach einer Therapie mit Breitbandantibiotika zu einer schweren bis lebensbedrohlichen Krankheit entwickeln. CDAD stellt ein beträchtliches Gesundheitsproblem dar und ist eine der führenden Todesursachen bei Krankenhausaufenthalten von älteren Menschen. In den vergangenen Jahren haben Häufigkeit und Schwere von CDAD-Erkrankungen in der westlichen Welt zugenommen. Neue, hypervirulente und hochansteckende C. diff.-Stämme wurden entdeckt, die durch vermehrte Toxinbildung und andere virulente Faktoren gekennzeichnet sind und erworbene Resistenzen gegen Fluorchinoline wie Moxifloxacin aufweisen.

CDAD wird heute üblicherweise mit Antibiotika wie Vancomycin und Metronidazol behandelt. Die Heilungsraten liegen im allgemeinen bei 85-90%, die Rückfallraten für beide Medikamente sind mit 15-30% allerdings problematisch. C. diff produziert antibiotikaresistente Sporen, die eine Behandlung mit Antibiotika und eine routinemässige Desinfektion überstehen. Sporen, die im Darm von Patienten und/oder in der Spitalumgebung überleben, können bei der erneuten Infektion und Rückfällen bei CDAD eine tragende Rolle spielen. Es wird berichtet, dass Vancomycin und Metronidazol in subinhibitorischer Konzentration in vitro die Bildung von Sporen fördern.

In den vergangenen 30 Jahren wurde mit Fidaxomycin nur ein einziges neues Antibiotikum für diese Indikation zugelassen. Von daher besteht nach wie vor ein Bedarf an neuen Medikamenten mit verbesserten Eigenschaften, insbesondere an Antibiotika, die eine wirkungsvolle Behandlung und geringe Rezidivraten bei Infektionen ermöglichen, die von hypervirulenten Bakterienstämmen verursacht werden.

Literaturhinweise

1. D. Baldoni, et al, Cadazolid, a novel quinolonyl-oxazolidinone antibiotic with potent activity againstClostridium difficile: safety, tolerability, and pharmacokinetics in healthy subjects following single and multiple oral doses.  Poster (A-1273) presented at the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 9-12 Septmber 2012, San Francisco. 

Actelion Ltd.

Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer® (Bosentan), ist ein zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer® durch eigene Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan, Kanada, Australien und der Schweiz. Actelion, 1997 gegründet, ist ein weltweit führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die Gefässwand vom Blutstrom. Mit über 2.400 Mitarbeitenden konzentriert sich Actelion darauf, innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange im Rahmen des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN).

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